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[讨论] 多肽药物的合理设计原则及发展趋势

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灌水之王 突出贡献

发表于 2021-12-29 16:20:58 |显示全部楼层
多肽是由氨基酸通过肽键相连构成的一类化合物,是生物体内普遍存在的化学活性物质。按国际药学界通行的分类法,氨基酸分子的数量大于100的药物属于蛋白质类药物,而氨基酸分子的数量小于100的药物属于多肽类药物。目前,生物体内已发现的多肽达数万种,而且大多具有生理活性,涉及到激素、神经、细胞生长和生殖等各个领域。现在已有56个多肽药物上市,另有近200个进入临床研究的多肽药物。多肽因为结构多样性、与蛋白(本身是多肽)的互补性可能填补小分子与生物大分子之间的空白。
多肽药物相比化学药具有更高效、更安全、更具有耐受性,同时也具有更高选择性、不易在体内蓄积的优点。但多肽药物的缺点也很明显,相比于化学药,多肽类药物的物理化学性质不稳定、容易被氧化和水解、容易发生团聚、半衰期较短、清除速率快、不容易透过细胞膜,并且大多数药物不能口服。因此,针对多肽药物的优缺点,对多肽药物的合理设计是非常必要的。
首先要得到多肽的晶体从而确定其二级与三级结构。然后,通过丙氨酸取代、构效关系(SAR)等分析方法,识别必需氨基酸和可能取代的位点。在这个过程,尤其是制备的是液体制剂的时候,是识别不稳定的氨基酸是极其重要的,应该避免发生异构化、糖基化或氧化反应。

其次合理的多肽药物设计的另一个重要方面是改善天然多肽的理化性质,因为天然多肽往往有团聚和水溶性不高的倾向。在化学设计中应避免出现易腐败的疏水基团,这可以通过替换或在特定氨基酸上进行N-甲基化的方法实现。如果多肽药物存在溶解度问题,则要注意多肽的电荷分布、等电点以及制剂的pH。

三是延长多肽药物的半衰期,减少药物的使用频率,其中一种方法是将多肽与白蛋白结合,这样可以,应用这种方法的利拉鲁肽就是其中成功的范例。另一种方法是对多肽进行修饰,聚乙二醇(PEG)修饰多肽的技术已经非常成熟,已有多个蛋白多肽类药物经过修饰后成功上市,如 PEG 修饰干扰素。然而,由于考虑到安全性和耐受性,在注射剂中,聚乙二醇已经不是首要的选择。

四是多种剂型的研发,除了经典的皮下、肌肉和静脉给药,其他给药途径也逐步发展出来,包括粘膜给药(鼻腔给药、肺部给药或舌下给药),口服给药(胃肠道促渗剂,蛋白酶抑制剂或载体)和透皮给药途径。除了各种给药系统,辅料的应用也帮助肽类药物进入药物开发。

中国多肽药物市场虽起步较晚,但发展速度迅猛,销售额由2016年的241.9亿元上升至2020年的357.8亿元,期间增长率超15%。预计2021年中国多肽药物销售额将达387.1亿元。随着中国鼓励创新药研发和推进仿制药一致性评价工作的政策出台,预计未来将有更多具有显著临床效果的多肽创新药和多肽仿制药获批上市,使得中国多肽药物市场进一步扩容。但整体上,中国多肽药物市场尚处于发展阶段,未来一段时期内,中国多肽药物产业仍将以仿制药为主,创新将主要集中于多肽仿制药的研发和生产工艺的改进优化。但随着未来技术的发展与给药途径的丰富,人们将会克服多肽药物的缺点,并且使新兴肽类技术将被应用到制药中,包括多功能肽、细胞穿透肽和多肽偶联药物,将大大拓展治疗性多肽药物的应用范围。

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